LA CLARIFICATION DU STATUT DES PRODUITS DE THERAPIE
GENIQUE ET CELLULAIRE :
IMPACT SUR LA RECHERCHE BIOMEDICALE
RIAL-SEBBAG Emmanuelle, INSERM, unité 558, Faculté de médecine, 37, allées Jules
Guesde, 31073 Toulouse cedex- France.
Correspondance rialsebbag@aol.com
TABOULET Florence, INSERM, unité 558, IFR 126 Santé Société - Droit
pharmaceutique et Économie de la santé, Université Paul Sabatier Toulouse III, Faculté des
Sciences pharmaceutiques - 31062 Toulouse cedex 09 - France.
Courriel taboulet@cict.fr
PLUSIEURS TERMINOLOGIES
A considérer la littérature scientifique, mais également juridique, plusieurs terminologies
différentes sont utilisées dans le domaine des thérapies innovantes. Ces distinctions
renvoient à des prises de position sur les terrains économique, juridique et éthique. Ainsi le
terme de "biothérapie" est utilisé de façon générique quelle que soit la technique utilisée, et
quels que soient les intérêts protégés par les textes. Les "thérapies innovantes" sont
retrouvées dans les textes traitant des essais cliniques. On notera que l'innovation est mise
en avant dans l'utilisation de cette expression et donc souligne l'utilité de la réalisation de
protocoles de recherche dans ce domaine. C'est bien un aspect positiviste qui découle de
cette terminologie. Les textes qui encadrent la réflexion bioéthique traitent plus volontiers
des "thérapies génique et cellulaire". Sont soulignés ici les aspects plus médicaux,
thérapeutiques, susceptibles d'être attendus par les personnes bénéficiant de ces nouvelles
techniques, et déjà nous voyons poindre une différence technique que nous retrouverons
plus tard entre l'utilisation de la thérapie génique et l'utilisation de la thérapie cellulaire. Les
implications mises en exergue sont dans ce cas les implications pour les droits des
personnes ou l'espèce humaine. Le droit communautaire parle plus volontiers de "produits
issus des biotechnologies". Ce qui est alors privilégié dans l'acception sémantique est le
progrès de la connaissance et la libéralisation des activités sur le territoire de l'Union, le
souci princeps des autorités communautaires relevant alors de l'assurance d'un certain
niveau de qualité dans la réalisation des activités. Ce sont bien les produits qui sont visés.
GENESE DE LA LEGISLATION EN DROIT FRANÇAIS
Du fait de l'apparition relativement récente des techniques de thérapie génique et de
thérapie cellulaire la transcription juridique des règles y afférentes ne date que de 19961.
L'option choisie alors par le législateur était de donner une définition distincte à ces deux
techniques (elles ne requièrent pas l'utilisation des mêmes procédés) mais de les doter d'un
régime juridique commun. Il faut noter que cette approche a fait l'objet d'une totale
révision puisque peu à peu, au fil des réformes, les statuts se sont autonomisés en raison des
questions très différentes posées par ces deux techniques. Malgré tout, ce raisonnement
n'est pas totalement achevé en matière d'essais cliniques puisque les régimes sont
logiquement les mêmes dans les deux domaines.
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Nous allons donc voir que si le législateur a entendu confirmer le fait que les produits issus
des thérapies géniques et les produits issus des thérapies cellulaires bénéficient d'un statut
spécifique (I), les préoccupations restent communes concernant les procédures de recherche
clinique (II).
PARTIE 1 / LA CONSTRUCTION D'UN STATUT SPECIFIQUE
Afin de faire au mieux coïncider les catégories scientifiques et les catégories juridiques, le
législateur est venu préciser la définition technique des produits de thérapie génique et
cellulaire (TGC) (A), ainsi que le statut juridique qui leur était applicable (B).
A- DEFINITION TECHNIQUE
Les seules définitions techniques que l'on peut retrouver dans les textes juridiques sont
celles issues de la directive européenne instituant un code communautaire relatif aux
médicaments à usage humain2. Ces définitions, bien que données pour des « médicaments »
sont transposables pour toutes les catégories juridiques développées par la suite. La
distinction entre ces catégories relève de leur mode de préparation.
1- La définition des produits de thérapie génique relève de la définition du médicament
(Cf. infra). L'arrêté du 23 avril 20043 dispose :
On entend par médicament de thérapie génique un produit visant à transmettre du
matériel génétique, c'est-à-dire tout produit obtenu par un ensemble de procédés de
fabrication visant au transfert, in vivo ou ex vivo, d'un gène prophylactique,
diagnostique ou thérapeutique (à savoir un fragment d'acide nucléique), vers des
cellules humaines/animales et son expression consécutive in vivo. Le transfert de
gène implique un système d'expression contenu dans un système d'administration
appelé vecteur, qui peut être d'origine virale ou non-virale. Ce vecteur peut aussi
être inclus dans une cellule humaine ou animale
Dés lors, les questions soulevées par l'utilisation de cette technique relèvent plutôt des
questions de sécurité biologique (liée à l'utilisation de vecteurs par exemple) et des
implications en santé humaine (« manipulations génétiques » et transformation du vivant).
La thérapie cellulaire dispose d'une autre définition et renvoie à un questionnement plus
axé sur la personne source.
2- La définition technique de la thérapie cellulaire
Parmi les médicaments de thérapie cellulaire somatique, on distingue les cellules
vivantes somatiques autologues (émanant du patient lui-même), allogéniques (provenant
d'un autre être humain) ou xénogéniques (provenant d'animaux) utilisées chez l'homme,
dont les caractéristiques biologiques ont été sensiblement modifiées sous l'effet de leur
manipulation pour obtenir un effet thérapeutique, diagnostique ou préventif s'exerçant par
des moyens métaboliques, pharmacologiques et immunologiques. Cette manipulation inclut
l'expansion ou l'activation de populations cellulaires autologues ex vivo (par exemple
l'immunothérapie adoptive), l'utilisation de cellules allogéniques et xénogéniques associées
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à des dispositifs médicaux utilisés ex vivo ou in vivo (microcapsules, matrices complexes,
biodégradables ou non)4.
De ce fait ces produits ne soulèvent pas les mêmes interrogations pour le législateur qui a
pu y voir des techniques non seulement modifiant le patrimoine génétique de certaines
cellules, mais aussi qui sont pour certaines liés à des produits issus du corps humain. De ce
fait leur statut juridique ne peut être assimilé à celui des thérapies géniques.
B- STATUT JURIDIQUE SPÉCIFIQUE
Dernière des différentes modifications qui sont venues construire le statut juridique des
produits de TGC5, la révision de la loi de bioéthique a achevé la catégorisation légale de
ces produits6. Ainsi, les thérapies géniques n'apparaissent plus dans le livre du Code la
santé publique traitant des produits issus du corps humain mais uniquement dans le chapitre
relatif aux produits de santé. De plus le législateur, conscient du degré « artisanal »7
d'utilisation de ces produits a créé de nouvelles catégories permettant de les utiliser pour
une seule personne ou peu de personnes.
1- Les produits issus des thérapies géniques sont des médicaments
La notion de médicament est particulièrement explicite en droit français et en droit
communautaire. Elle répond à plusieurs niveaux d'exigence et les produits relèvent pour
leur évaluation de l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé8
(AFSSaPS). Les produits de thérapie génique sont considérés comme des médicaments : ils
peuvent être considérés comme :
·Des spécialités pharmaceutiques9 préparées à l'avance selon un processus
industriel ;
·Des préparations de TG10 : préparées à l'avance et dispensées sur prescription
médicale à un ou plusieurs patients. Elles font l'objet d'une autorisation de l'Agence
française de sécurité sanitaire des produits de santé pour une indication
thérapeutique donnée.
2- Les produits issus des thérapies cellulaires sont des produits cellulaires à finalité
thérapeutique
C'est une nouvelle catégorie de produit créée par la révision de la loi de bioéthique qui
vient tenter de réaliser une adéquation entre catégories scientifiques et catégories
juridiques. On trouve ici des médicaments qui ne sont jamais constitués par des cellules
d'origine humaine et des préparations de thérapie cellulaire qui ne sont jamais qualifiées de
médicaments. Dans ce dernier cas il était nécessaire pour le législateur d'affirmer
l'impossibilité de qualifier de bien marchand (ce qui sous-tend la définition de médicament,
et surtout celle de spécialité pharmaceutique) des cellules issues du corps humain. Ces
produits sont donc :
·Soit des médicaments : spécialités pharmaceutiques ou préparations de thérapie
cellulaire xénogénique ;
·Soit des préparations de thérapies cellulaires (« d'origine humaine ») : jamais des
médicaments et relevant du régime des tissus et cellules issus du corps humain.
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Ainsi le législateur a entendu, par la définition de ces nouvelles catégories, participer à une
rationalisation de la législation qui était jusque là complexe et nébuleuse, ce qui se traduit
par une volonté nette d'attribuer le statut de bien marchand aux produits issus des thérapies
géniques. Statut impossible à conférer pour les produits issus de thérapie cellulaires
d'origine humaine qui, en raison du principe de non patrimonialité, sont considérés comme
étant hors du commerce.
De plus la définition de ce statut comporte des implications dans le champ des procédures
d'autorisation de ces produits qui relèvent de la procédure centralisée européenne
obligatoire pour les produits de TG et facultative pour les produits de TC.
Malgré cette rationalisation de la définition juridique des produits et des statuts y afférents,
des préoccupations communes subsistent dans le champ des essais cliniques.
PARTIE 2 / L'IMPACT DE CE DISPOSITIF SUR LES PROCEDURES DE
RECHERCHE CLINIQUE
La France a été le premier État au monde à adopter une législation interne pour protéger les
personnes se prêtant à des recherches biomédicales : la loi Huriet-Sérusclat11. Cette loi
avait pour objectif au départ de légaliser et d'encadrer les essais cliniques dans leur phase
appliquée à l'homme tout en protégeant le droit des personnes. Dans les révisions qui se
sont succédées le champ d'application de cette législation s'est étendu à la recherche
biomédicale : « organisées et pratiquées sur l'être humain en vue du développement des
connaissances biologiques ou médicales »12. Cette loi a été totalement refondue en août
200413 pour introduire en droit national la directive européenne de mars 2001 relative à
l'harmonisation des essais cliniques pour les produits candidats à l'AMM en Europe14.
La loi Huriet-Sérusclat prévoit donc le respect d'un certain nombre de conditions de
validité à respecter pour l'ensemble des protocoles de recherche (A). Les essais de TGC
sont dotés de conditions complémentaires en raison de leur caractère innovant et donc des
risques qui peuvent être encourus par les sujets de la recherche (B).
A- RECHERCHE BIOMEDICALE : CONDITIONS DE VALIDITE
La loi Huriet-Sérusclat a eu pour objectif, dés sa première adoption, de faire en sorte que
soient respectées des conditions générales de validité des protocoles de recherche et des
conditions spécifiques pour la protection des sujets investis dans la recherche15.
1- Le respect de conditions générales pour mettre en oeuvre une recherche biomédicale
Ces conditions sont prévues par le code de la santé publique16. La recherche doit :
· se fonder sur le dernier état des connaissances scientifiques et sur une
expérimentation pré-clinique suffisante
· viser à étendre la connaissance scientifique de l'être humain et les moyens
susceptibles d'améliorer sa condition.
La notion de risque vient permettre l'évaluation des conséquences pour la personne de son
engagement dans la recherche.
· D'une part sera évaluée la balance bénéfice /risque pour la personne tout au long
du projet, cette balance devient le critère principal d'évaluation de la recherche
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(abandon de la distinction qui existait auparavant entre recherche avec bénéfice
individuel direct et recherche sans bénéfice individuel direct).
· D'autre part devra être évaluée la proportionnalité entre la prise de risque par le
sujet et les bénéfices : le risque prévisible encouru par les sujets doit être hors de
proportion avec le bénéfice escompté pour ces sujets ou l'intérêt de cette
recherche.
· Le protocole devra faire en sorte de minimiser la douleur
· La loi requiert l'obligation de réaliser un protocole écrit préalablement à la
réalisation de la recherche afin de permettre son évaluation méthodologique et au
regard du droit des personnes par un comité indépendant (Comité de Protection des
Personnes). Cet avis est obligatoire et doit être rendu préalablement à l'obtention
d'une autorisation de la recherche par le Ministre chargé de la santé ou l'Agence
compétente (AFFSaPS).
2- Règles de protection des personnes : obligations des professionnels renforcées par
rapport aux obligations exigées dans le cadre du soin
Au regard du « principe thérapeutique » la loi française admet l'atteinte au corps humain
dans un but thérapeutique. Ce but n'est pas totalement poursuivi dans la recherche
appliquée à l'être humain. Des règles, de ce fait dérogatoires du droit commun, sont mises
en oeuvre pour assurer et respecter l'autonomie des sujets. Ils doivent avoir consentis
librement à leur participation à la recherche et avoir bénéficié d'une information spécifique.
Pour s'assurer que ces obligations sont bien remplies par les responsables de la recherche,
le consentement doit être recueilli par écrit et l'information doit être délivrée oralement en
fonction du niveau de compréhension du sujet. Elle doit également être résumée dans un
document écrit. En outre, la loi française a prévu de nombreuses règles spécifiques
concernant « les personnes vulnérables » (mineurs, majeurs sous régime de protection,
personnes privées de liberté etc.) au travers desquelles le législateur a essayé de réaliser un
équilibre entre autonomie des sujets et aide à la décision. Les règles de sécurité entourant
les essais sont renforcées puisque les lieux, le matériel et les moyens humains doivent être
adaptés à la recherche.
Si la réglementation générale sur les essais cliniques n'est pas nouvelle dans notre droit elle
a dû s'adapter aux nouvelles techniques comme les TGC.
B- PARTICULARITÉS DES ESSAIS CLINIQUES DE TGC : IMPACT SUR
LEUR RÉGLEMENTATION
Les particularités des essais de TGC s'observent dans plusieurs domaines qui ont chacun
fait l'objet d'une réponse juridique spécifique. Des impacts s'observent sur leur
réglementation et sur les institutions qui sont chargées de leur évaluation.
1- Particularités des essais cliniques de TGC : impact sur leur réglementation
a/ Spécificité du rapport bénéfice / risque
On dispose de peu de recul sur les impacts engendrés par la réalisation des TGC. Bien
souvent ces techniques très innovantes ne peuvent faire l'objet d'une évaluation des risques
aussi pointue que dans les autres domaines. C'est pourquoi il est nécessaire que les autorités
compétentes (AFSSaPS et ministres) aient un droit de regard plus aiguisé. Ces protocoles
font donc l'objet d'un traitement administratif spécifique par les autorités d'évaluation
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puisque d'une part les protocoles doivent être expressément autorisés17 (l'essai ne peut
débuter tant que le document l'autorisant n'a pas été reçu) ; d'autre part un certain nombre
de commissions spécifiques (au sein de l'AFFSaPS et du ministère) sont consultées
obligatoirement pour rendre compte de l'évaluation des risques escomptés par la mise en
oeuvre des essais. Ces règles sont également complétées, dans le champ des thérapies
géniques, par les règles relatives aux organismes génétiquement modifiés (OGM).
b/ Pas d'essais sur volontaires sains (pas de phase I)
La procédure devant conduire à la mise sur le marché des médicaments doit correspondre à
la réalisation de 4 phases d'évaluation du produit pour en vérifier ses propriétés et sa
sécurité. Il est convenu que la phase 1 soit réalisée sur des volontaires sains, or dans le cas
des TGC les essais ne peuvent jamais être conduits sur de volontaires sains, mais toujours
sur des malades. Cette particularité fait des protocoles des instruments spécifiques en TGC
au regard des normes existant pour la conduite des essais de médicaments. Pour cette raison
la loi française exige que les conditions de sécurité entourant la réalisation des essais soient
renforcées : autorisation des lieux, protection du personnel et règles spécifiques concernant
la dissémination dans le cadre des thérapies géniques (législation OGM).
c/ Définition des produits utilisés pour les essais
Les produits utilisés lors des essais cliniques le sont à titre expérimental. Ils ne sont pas
encore qualifiés de médicament. C'est la raison pour laquelle l'utilisation des produits en
cours d'évaluation est restreinte au protocole. En outre, dans le cadre des TGC la sécurité se
doit d'être renforcée, c'est pourquoi les protocoles ne peuvent être réalisés que dans des
établissements de santé ou de transfusion sanguine, dans des hôpitaux des armées ou dans
le centre de transfusion sanguine des armées.
2- Particularités des essais cliniques de TGC : impact institutionnel
Les institutions qui sont saisies à l'occasion de la réalisation des essais cliniques (AFFSaPS
et Ministères) dans le champ des TGC utilisent des procédures spécifiques afin de garantir
un niveau de protection élevé aux participants.
C'est en premier lieu au sein de l'AFFSaPS que se réalise l'évaluation. Cette dernière a
expressément prévu la constitution et la consultation d'un groupe d'experts pour
l'instruction des protocoles. En second lieu, c'est au sein des ministères (recherche et
environnement pour les protocoles de thérapie génique ; de la santé pour les produits autres
que ceux candidats à l'autorisation de mise sur le marché) que sont réunies des
commissions chargées de l'évaluation des risques pour la réalisation des protocoles. Ce qui
influence fortement l'autorisation (expresse) accordée pour le démarrage des projets.
CONCLUSION
Les espoirs existant dans les domaines des thérapies géniques et cellulaires sont très
différents :
- en matière de thérapies géniques, une seule spécialité pharmaceutique mise sur le
marché à ce jour, et peu d'essais concluants, excepté dans la maladie du déficit lié à l'X
fragile ;
- en matière de thérapies cellulaires, certaines sont utilisées en routine et d'autres
font l'objet de recherches bien avancées.
Il revient dés lors de s'interroger sur les priorités de politique sanitaire qui seront apportées
par les institutions.
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Une autre question porte sur l'avenir de ce nouveau statut juridique au regard de la nouvelle
proposition de règlement de la Commission relative aux thérapies innovantes18. Il convient
déjà de souligner la contradiction entre la nouvelle définition des préparations de thérapie
cellulaire humaine et la définition de ces mêmes produits donnée par l'arrêté de 2004 qui
classe tous les produits issus des TGC parmi les médicaments? La proposition de règlement
couvre le même champ que l'arrêté et sera donc en contradiction avec notre droit. Le droit
communautaire étant supérieur au droit interne, le règlement étant directement applicable
dans notre système juridique il reviendra, s'il était adopté en l'état, aux magistrats de
considérer nos règles nationales comme inapplicables. Toutefois, en raison de la protection
de la santé publique, nous pourrions soutenir que les préparations de thérapie cellulaire
d'origine humaine ne sont pas couvertes par le champ d'application de la directive ce qui
réserverait la possibilité pour notre réglementation de conserver son régime dérogatoire.
1 Loi n°96-452 du 28 mai 1996 portant diverses mesures d'ordre sanitaire, social et statutaire, JO, 29 mai
2 Dir. 2003/63 de la Commission du 25 juin 2003 modifiant la directive 2001/83, JOUE, 27 juin
3 Arr. fixant les normes et protocoles applicables aux essais analytiques, toxicologiques et pharmacologiques
ainsi qu'à la documentation clinique auxquels sont soumis les médicaments ou produits subordonnées à
AMM, JO 20 mai
4 Arrêté du 23 avril précité note 3
5 Jérôme Peigné (2005), Le nouveau statut des produits de thérapies génique et cellulaire. Revue de droit
sanitaire et social, n°2, 220-231
6 Loi de bioéthique nº 2004-800 du 6 août 2004 JO du 7 août
7 Dans le sens où le niveau industriel de production de ces produits n'est pas atteint.
8Autorité administrative indépendante chargée en France de garantir l'efficacité, la qualité et le bon usage de
l'ensemble des produits de santé.
9 Art. L. 5121-8 du code la santé publique (CSP)
10 Art. L. 5121-1 CSP
11 Loi n°88-1138 du 20 décembre 1988 relative à la protection des personnes se prêtant à la recherche
biomédicale, JO 22 déc.
12 Art. L. 1121-1 CSP
13 Loi 2004-806 relative à la santé publique du 9 août, JO 11 août
14 Directive 2001/20/CE du Parlement européen et du Conseil du 4 avril 2001 concernant le rapprochement
des dispositions législatives, réglementaires et administratives des États membres relatives à l'application de
bonnes pratiques cliniques dans la conduite d'essais cliniques de médicaments à usage humain, JOUE 1er mai
15 Emmanuelle Rial-Sebbag, Agnès Thomas (2005), Éthique et législation pour l'exercice médical, Collection
Médecine , Paris ESTEM
16 Art. 1121-1 et suivants du CSP
17 La procédure de demande d'autorisation du protocole est détaillée dans les articles R. 1125-7 et suivants du
Code de la santé publique inséré par le Décret nº 2006-477 du 26 avril 2006, JO du 27 avril 2006
18 Proposition de Règlement du Parlement européen et du Conseil concernant les médicaments de thérapie
innovante et modifiant la directive 2001/83:CE ainsi que le règlement (CE) n°726/2004, SEC (2005) 1444
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